-CSF:腫瘤化療中的升白藥,衡量標準是 ANC 指標腫瘤化療引起中性粒細胞減少,繼而誘發感染,嚴重可危及患者生命
骨髓抑制是最常見的化療劑量限制性毒性,主要表現之一為嗜中性粒細胞(人體最多的一種白細胞)減少。細胞毒性化療仍然是目前治療癌癥的主要治療手段之一。化療治療腫瘤的最大弱點是這種治療方法將快速增殖分化的正常細胞無區分地和腫瘤細胞一起殺死。由其產生毒性的主要表現在造血系統,即嗜中性粒細胞減少(Neutropenia),在臨床上稱之為化療引起的嗜中性粒細胞減少癥(chemotherapy-induced Neutropenia)。
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腫瘤病人由于化療引起的嗜中性粒細胞減少程度一般和化療使用的劑量呈依賴關系,重復使用化療,可以造成嗜中性粒細胞減少的累積效應。
嗜中性粒細胞減少癥導致綜合性感染,嚴重可危及患者生命。中性粒細胞占白細胞的50%~70%,是白細胞中最重要的成分,白細胞是抵抗微生物侵入的第一道防線,具有變形與吞噬能力,在抵抗疾病、保護機體方面非常重要。
嗜中性粒細胞減少癥的主要臨床后果是綜合性感染 (infected complication) ,大多數病人感染主要是由好氧(aerobic)細菌感染造成。嗜中性粒細胞減少可以導致下一個治療周期的延遲,從而直接影響化療的治療效果。嚴重的嗜中性粒細胞減少,即嗜中性粒細胞絕對計數ANC (AbsoluteNeutrophil Count) 低于0. 5X109/L,可導致病人感染、器官衰竭甚至影響生命。
中性粒細胞絕對數目(ANC)是嗜中性粒細胞減少癥的重要指標。白細胞總計數(WBC)血常規項目合理范圍 4-109, 中性粒細胞占白細胞的50%~70%。中性粒細胞絕對數量,英文名為absolute neutrophil count (ANC), 血常規項目為NEU#,正常范圍2-7×10 9 / L,成人低于2.0×109/L者,兒童低于1.5×109/L稱為中性粒細胞減少,如粒細胞嚴重減少,低于0.5×109/L者,稱為粒細胞缺乏。
發熱性中性粒細胞減少(FN)則是白細胞減少的極端情況。FN對應IV級中性粒 細胞減少、同時單次口腔體溫>38.3°C或者兩次大于38oC持續1h。FN占整個ANC減少事件的30%,在初次化療患者中占25%~40%。
G-CSF是腫瘤病人化療后提升白細胞的標準療法,三大指南推薦(NCCN、ACSO、EORTC)。重組人促嗜中性粒細胞刺激生長因子(recombinant humangranulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)已經廣泛應用于化療和放療引起的白細胞數減少癥,而作為腫瘤病人化療的標準支持療法。
根據美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)腫瘤實踐指南的推薦,在中性粒細胞減少的預防和治療、以及維持計劃劑量化療時使用CSF:(1)明確推薦劑量:非格司亭為每日5 μg/kg,培非格司亭為每個療程單次使用6 mg;(2)把握給藥時間和給藥途徑:一般選擇皮下注射,應用時間都是在化療結束后24~72 h開始應用,用至低點后恢復,不推薦在化療同一天應用CSF;
ASCO 在2006年版的臨床實踐指南提出關鍵建議:從患者、疾病、治療相關因素考慮,當患者出現發熱性嗜中性粒細胞減少癥的發病風險達到20 %以上時,建議在初級預防治療的第一周期給予CSF,并在隨后的化療中持續給藥。
在預防性應用CSF時,停藥的指標是白細胞超過 10 ×109/ L 或化療/放療后白細胞一直在正常范圍。同時,在治療性應用中,單純發現粒細胞減低,無發熱者,不推薦使用G-CSF。
基因重組版的CSF在90年代以后開始在臨床上大規模應用。成熟的內源性的人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)由174個氨基酸構成,分子量為18-20kDa。 利用基因工程技術,Amgen公司在1991年上市了大腸桿菌發酵的短效版G-CSF,非格司亭,Neupogen,2001年上市了長效版G-CSF,培非格司亭(Pegfilgrastim,Neulasta)。
Neupogen和Neulasta兩者的區別在于長效版使用了PEG的修飾技術,使CSF的分子量和體積變大,從而延長了半衰期,從而把化療周期內的注射次數從7-10次減少到1次注射,增加了臨床使用的便利。
Neulasta在2015年專利到期,相對于短效的Neupogen的10億美金銷售額,其50億美金的銷售額替代空間更加巨大。
圍繞長效Neulasta,主要有兩種思路:(1)生物類似藥途徑,走的351(k)途徑,主要追求與原研藥做到高度相似,第一個吃螃蟹的是Sandoz,后續有Apotex、CHRS;(2)Me-too藥途徑,主要是按照BLA申報,走的是351(a)途徑,本質上在G-CSF的修飾上采取了不同的長效技術,第一個吃螃蟹是Teva,后續是健能隆SPPI/Hanmi。
351(k)途徑:目前難度較大,Sandoz 等多個企業受制于 FDA 審批政策
目前來看,PEG修飾的生物類似藥:走351(k) 途徑目前比較困難,Sandoz、Apotex均紛紛碰壁,主要原因是PEG修飾的生物類似藥證明相似性復雜度較高,沒有先前的案例,FDA在審批過程中比較謹慎,包括歐洲、中國在內的地區也沒有按照Biosimilar途徑批準Neulasta的先例。
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