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賴俊愷1，廖茜雯1，姚晨1，3，晉菲斐2，王斌1，李晨4，張軍5， 6，7
通訊作者：姚晨，@ hsc. pku. edu. cn
1北京大學(xué)臨床研究所，北京大學(xué)第一醫(yī)院，北京，中國
2國家創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)中心，北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京，中國
3海南省真實世界數(shù)據(jù)研究院，瓊海，海南，中國
4第四軍醫(yī)大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計系，西安，陜西，中國
5CORE, MSD China Ltd,,China
& Co Inc, ,New , USA
,New York, NY, USA
引言
真實世界數(shù)據(jù)（RWD）是從電子健康檔案（EHR）等各種來源收集的與患者健康狀況或醫(yī)療服務(wù)提供相關(guān)的數(shù)據(jù)1,2,3,4。國際上，特別是在美國和中國，RWD已越來越多地用于支持藥物和醫(yī)療器械的監(jiān)管決策1,5。2019年9月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提議通過收集博鰲樂城先行區(qū)患者的RWD，加快海外上市先進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)品的審批流程6,7。該提案促使醫(yī)療產(chǎn)品公司在博鰲樂城進(jìn)行臨床研究，使用RWD，特別是患者就診的電子病歷（EMR），作為國內(nèi)產(chǎn)品批準(zhǔn)的證據(jù)。強生公司的飛秒眼科手術(shù)醫(yī)療設(shè)備是首批被批準(zhǔn)開展真實世界研究的產(chǎn)品，該設(shè)備于2019年10月開始數(shù)據(jù)收集，在14個月后獲得批準(zhǔn)8。隨著更多產(chǎn)品被引入博鰲，如何將EMR中的數(shù)據(jù)更好地應(yīng)用于臨床研究是亟須解決的問題。
本研究的優(yōu)勢和局限性
目前我國醫(yī)院在RWD應(yīng)用方面存在的問題是，EMR是一個相對獨立的系統(tǒng)，不能直接連接到電子數(shù)據(jù)采集（EDC）系統(tǒng)，導(dǎo)致在臨床研究期間，EMR數(shù)據(jù)被復(fù)制和手動轉(zhuǎn)錄到EDC系統(tǒng)中9,10。由于人為錯誤和源數(shù)據(jù)無法溯源，往往導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量差11。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)探索了這個問題的解決方案，其中包括促進(jìn)電子源數(shù)據(jù)（）在RWD系統(tǒng)中的直接使用12,13。在指南中，強調(diào)了EHR和EDC系統(tǒng)之間通過使用數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的互操作性。除了發(fā)布指導(dǎo)意見外，F(xiàn)DA領(lǐng)導(dǎo)的倡議還促進(jìn)了標(biāo)準(zhǔn)組織 Level Seven（HL7）和臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)盟（CDISC）之間的合作，開發(fā)出可將EHR數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為臨床研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的解決方案14。
然而，由于中國已制訂的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和用于標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)的方法與國外存在差異，國外的解決方案無法應(yīng)用到我國。我國的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)由國家衛(wèi)生健康委統(tǒng)計信息中心制訂，并通過政府對醫(yī)院信息系統(tǒng)進(jìn)行評估推動15,16,17,18。首次對RWD與臨床研究之間的差距問題進(jìn)行定性研究，發(fā)現(xiàn)了幾個關(guān)鍵問題，其中包括缺乏數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的使用、非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)以及其他數(shù)據(jù)安全問題19。同樣，中國的一篇文獻(xiàn)綜述顯示，這些問題阻礙了RWD在臨床研究中的有效使用20。在中國臨床研究中，解決RWD的標(biāo)準(zhǔn)化問題非常重要。然而，目前關(guān)于這個問題的文獻(xiàn)和利益相關(guān)者的觀點十分有限，在中國尚待探索。因此，本研究旨在通過對行業(yè)利益相關(guān)者進(jìn)行定性研究，探討中國臨床研究中RWD標(biāo)準(zhǔn)化的障礙和建議。
方法
設(shè)計
定性研究能夠通過定性的方法獲取數(shù)據(jù)，如使用訪談，了解參與者的經(jīng)驗。扎根理論是一種定性研究方法，用于未經(jīng)探索或探索不足的研究領(lǐng)域，從基于參與者認(rèn)知的數(shù)據(jù)中歸納得出理論21。該方法在醫(yī)療衛(wèi)生研究中的廣泛應(yīng)用可歸因于其系統(tǒng)的編碼和分析過程，該過程允許從數(shù)據(jù)中提取出涉及參與者面臨的問題及其解決方案的重要主題22。建構(gòu)主義扎根理論（CGT）假設(shè)數(shù)據(jù)是通過研究者-參與者互動共同構(gòu)建的，分析結(jié)果受研究者與數(shù)據(jù)互動的影響23,24。本研究旨在探討一個探索不足的主題，即利益相關(guān)者在臨床研究RWD標(biāo)準(zhǔn)化過程中遇到的障礙，以及他們的建議。因此，采用了CGT指導(dǎo)的定性研究策略。
研究小組于2021年9—11月對參與者進(jìn)行了深入訪談。這項研究是根據(jù)《定性研究統(tǒng)一報告標(biāo)準(zhǔn)》（ for ，COREQ）指南進(jìn)行報告25。
受訪對象的選擇
受訪對象的選擇基于參與博鰲樂城區(qū)域數(shù)據(jù)平臺建設(shè)的利益相關(guān)者的類型，該平臺旨在實現(xiàn)臨床研究RWD的標(biāo)準(zhǔn)化。利益相關(guān)者類型包括來自產(chǎn)生RWD的醫(yī)院參與者、安裝EMR的醫(yī)院系統(tǒng)供應(yīng)商、將RWD集中到數(shù)據(jù)平臺上的大數(shù)據(jù)公司、為臨床研究訪問RWD的醫(yī)療產(chǎn)品公司，以及評估臨床研究中使用RWD的監(jiān)管部門。將以上利益相關(guān)者分為3大類：影響源數(shù)據(jù)的利益相關(guān)者、影響源數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的利益相關(guān)者，以及評價源數(shù)據(jù)是否符合研究標(biāo)準(zhǔn)的利益相關(guān)者。醫(yī)院和醫(yī)院系統(tǒng)供應(yīng)商代表第一類，大數(shù)據(jù)公司代表第二類，醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管機構(gòu)代表第三類。
采用分層目的抽樣法從5種利益相關(guān)者角色中選擇代表人26,27。同時進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和分析，以確定何時不再為每個角色生成新的編碼信息，并停止對參與者的訪談28。在信息飽和的情況下，本研究的參與者人數(shù)包括來自25家機構(gòu)的62名參與者。YC和JL聯(lián)系了不同的受訪者，并在參與者同意安排訪談前簡要介紹了研究主題和目的。受訪者僅根據(jù)自己在該機構(gòu)的工作經(jīng)驗表達(dá)自己的觀點，并不代表整個機構(gòu)的立場。表1顯示了針對每種類型的利益相關(guān)者訪談的參與者人數(shù)。每種類型利益相關(guān)者的機構(gòu)詳細(xì)列表見附錄1（見網(wǎng)站）。
受訪者的入選標(biāo)準(zhǔn)如下
納入標(biāo)準(zhǔn)
1．參與者作為利益相關(guān)者機構(gòu)的工作人員應(yīng)具有豐富的經(jīng)驗。
2．參與者有為該機構(gòu)臨床研究評估RWD的經(jīng)驗。
排除標(biāo)準(zhǔn)
1．參與者無法簽署知情同意書。
2．參與者不能提供至少45 分鐘的訪談時間。
研究背景
研究小組在定性方法方面受過培訓(xùn)并有一定經(jīng)驗，且通過電話或面對面進(jìn)行了訪談。每次訪談都選擇了一個安靜的會議室，以便更好地記錄研究數(shù)據(jù)。每次訪談僅包括參與者和研究人員。
數(shù)據(jù)收集
半結(jié)構(gòu)化訪談通過電話或通過能夠?qū)⒁纛l轉(zhuǎn)錄成文本的手機應(yīng)用程序進(jìn)行記錄29,30。在訪談過程中，現(xiàn)場記錄總結(jié)了重要發(fā)現(xiàn)，以幫助指導(dǎo)后續(xù)編碼。研究安排了焦點小組訪談，而不是一對一訪談，以促進(jìn)參與者間的討論和交流31。焦點小組通常用于醫(yī)院和大數(shù)據(jù)團(tuán)隊，基于工作的協(xié)作性質(zhì)和緊張的時間安排。每個焦點小組最多有3人參與。每次訪談時間為60分鐘，訪談開始時收集基本信息，包括訪談時間、地點和受訪者。為5種利益相關(guān)者角色分別設(shè)計了5套訪談指南，并事先與未納入研究的類似參與者進(jìn)行了預(yù)試驗，以改善提問流程。附錄中包含了完整的訪談指南以及引發(fā)這些問題的一般類別（見附錄2.3，見網(wǎng)站）。每個角色使用的一般問題類別側(cè)重于利益相關(guān)者如何影響源數(shù)據(jù)、從源數(shù)據(jù)到研究數(shù)據(jù)，以及在研究數(shù)據(jù)評估期間的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化過程。訪談提綱用于指導(dǎo)訪談員與參與者探討話題。研究允許對問題進(jìn)行進(jìn)一步討論或重復(fù)訪談，以更深入地探討該主題或進(jìn)行更好的說明。同時進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和分析，當(dāng)每個角色的信息飽和時，訪談結(jié)束。
訪談員是4名博士生。JL（男性）和XL（女性）主要負(fù)責(zé)采訪，BW（男性）和FJ（女性）作為支持者，主要負(fù)責(zé)錄音。訪談員接受了定性研究課程的培訓(xùn)，并有過訪談經(jīng)驗。
數(shù)據(jù)分析
所有訪談都使用自動轉(zhuǎn)錄軟件將語音轉(zhuǎn)錄成文本，并由2名訪談員（JL和XL）對每次記錄進(jìn)行雙重檢查。對訪談內(nèi)容的概念進(jìn)行編碼和標(biāo)記，由3名研究人員（JL、XL、FJ）完成。他們在分析數(shù)據(jù)時借鑒了建構(gòu)主義扎根理論的技術(shù)并使用QSR NVivo V.12軟件進(jìn)行編碼。編碼流程首先使用歸納開放性編碼形成結(jié)構(gòu)化編碼樹。一旦核心概念顯現(xiàn)，則進(jìn)行演繹選擇性編碼將開放性編碼歸類在主要概念中。開放編碼由2名研究人員獨立進(jìn)行，并在多輪討論中對衍生的核心概念進(jìn)行比較標(biāo)準(zhǔn)表達(dá)方式中類型不匹配，直到3名研究成員（JL、XL、FJ）都同意。受訪者沒有就研究結(jié)果提供任何反饋。
患者和公眾參與
本研究中沒有患者或公眾參與。
結(jié)果
臨床研究RWD標(biāo)準(zhǔn)化中的障礙和建議
流程圖（圖1）總結(jié)了由62名參與者以及3個編碼階段所生成的CGT框架。研究發(fā)現(xiàn)了3個主要障礙和4個主要建議。障礙包括現(xiàn)有術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)缺乏臨床適用性，現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫缺乏通用數(shù)據(jù)元素，以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化過程缺乏透明度。建議包括通過收集通用術(shù)語來擴大術(shù)語的覆蓋范圍，減少術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)使用的負(fù)擔(dān)，提高使用臨床數(shù)據(jù)模型的數(shù)據(jù)庫的適用性，以及提高對源數(shù)據(jù)的可追溯性以提高透明度。
阻礙數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的原因
現(xiàn)有術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)缺乏臨床適用性
研究結(jié)果顯示，醫(yī)院和醫(yī)院信息系統(tǒng)參與者認(rèn)為術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)在臨床環(huán)境中缺乏適用性。臨床醫(yī)生表示，ICD-10等術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)不夠精細(xì)，無法反映其想要做出的診斷。此外，他們稱術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)通常使用的不是醫(yī)生常用的表達(dá)方式，使得術(shù)語的搜索過程非常繁瑣。因此，他們經(jīng)常使用"其他"選項輸入自己的答案。醫(yī)院信息系統(tǒng)參與者表示，醫(yī)生必須實施醫(yī)院自己創(chuàng)建的定制術(shù)語列表，而不是使用默認(rèn)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)。
"我們?yōu)榭蛻籼峁┝四J(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，但他們可能會覺得這些標(biāo)準(zhǔn)不符合需求，并會要求我們進(jìn)行更多定制。"——醫(yī)院信息系統(tǒng)供應(yīng)商參與者1
"在實施診斷領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語時，醫(yī)生通常只需在'其他’選項中填寫自己的答案"——醫(yī)院參與者8
現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中缺少通用數(shù)據(jù)元素
調(diào)查結(jié)果顯示，醫(yī)療產(chǎn)品公司和監(jiān)管部門認(rèn)為，現(xiàn)有的RWD數(shù)據(jù)庫，如醫(yī)院形成的疾病專科數(shù)據(jù)庫，是針對特定研究問題進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的，而無法推廣到其他研究問題。醫(yī)療產(chǎn)品參與者表示，即使在標(biāo)準(zhǔn)化的情況下，可用數(shù)據(jù)元在不同數(shù)據(jù)庫中存在很大差異。這導(dǎo)致由于可用數(shù)據(jù)及其定義的差異，無法利用多個數(shù)據(jù)庫一起回答特定的臨床研究問題。監(jiān)管部門的參與者對于現(xiàn)有的RWD數(shù)據(jù)庫用于支持不同醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管決策方面的適用性表達(dá)了類似的觀點。目前，現(xiàn)有數(shù)據(jù)的組織方式無法整合成一個通用的研究數(shù)據(jù)庫，用于解決不同部門的多個監(jiān)管問題。
"對于可行性研究，我們可以查看疾病專科數(shù)據(jù)庫。雖然數(shù)據(jù)是用于臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)元素通常都不同，我們可能必須關(guān)注更廣泛可用的數(shù)據(jù)元素，以進(jìn)行研究。"——醫(yī)療產(chǎn)品參與者7
"除了我們部門，其他部門也在特定數(shù)據(jù)集中使用RWD。目前沒有通用平臺可以組織RWD供多個部門使用，以支持監(jiān)管決策。開發(fā)這樣一個平臺可能符合我們的利益。"——監(jiān)管參與者3
數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化過程缺乏透明性
研究結(jié)果顯示，醫(yī)院和醫(yī)療產(chǎn)品參與者認(rèn)為從RWD到臨床研究數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化過程缺乏透明度。醫(yī)療產(chǎn)品參與者表示，他們可以使用數(shù)據(jù)完整性以及其他指標(biāo)來確定數(shù)據(jù)的質(zhì)量，但用于數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的確切方法并不透明。此外，在提取相關(guān)研究數(shù)據(jù)和確定監(jiān)管機構(gòu)是否會接受這些方法時，他們還擔(dān)心標(biāo)準(zhǔn)化方法（如自然語言處理算法）的可解釋性。醫(yī)院參與者還表示，由于不知道轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的確切方法，外部供應(yīng)商產(chǎn)生不準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)很難糾正。作為研究數(shù)據(jù)的生產(chǎn)者，大數(shù)據(jù)參與者表示，由于標(biāo)準(zhǔn)化過程需要許多步驟和團(tuán)隊參與，可能會導(dǎo)致其透明度的降低。
"從RWD生成研究數(shù)據(jù)庫時，用于數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的確切方法并不十分透明。我對使用難以解釋的人工智能算法進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和標(biāo)準(zhǔn)化的擔(dān)憂是，監(jiān)管機構(gòu)是否會接受它們。"——醫(yī)療產(chǎn)品參與者4
"當(dāng)供應(yīng)商將我們的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化為研究數(shù)據(jù)時，生成的數(shù)據(jù)有時可能不準(zhǔn)確。我們無法理解標(biāo)準(zhǔn)化中使用的方法，也無法找到數(shù)據(jù)可能不正確的原因。"——醫(yī)院參與者9
"數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化可能需要多個團(tuán)隊和多個系統(tǒng)之間的溝通，這可能會降低流程的透明度，導(dǎo)致難以全面記錄使用的方法。"——大數(shù)據(jù)參與者5
解決數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化阻礙的建議
收集常用術(shù)語來擴大術(shù)語的覆蓋范圍
研究結(jié)果顯示，大數(shù)據(jù)公司和醫(yī)院信息系統(tǒng)參與者建議納入所收集的本地術(shù)語，可以提高現(xiàn)有術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)的覆蓋率。大數(shù)據(jù)參與者表示，他們使用RWD查找和匯總臨床醫(yī)生使用的口語術(shù)語，以提高RWD中使用的術(shù)語的覆蓋率。醫(yī)院系統(tǒng)參與者表示，他們收集了不同醫(yī)院替代標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語的術(shù)語清單。此外，他們認(rèn)為，由于改善了溝通，這些本地列表更有可能在臨床環(huán)境中使用，可能是在臨床環(huán)境中采用術(shù)語的關(guān)鍵。
"在開發(fā)不同的研究數(shù)據(jù)庫時，我們的團(tuán)隊已經(jīng)納入了醫(yī)學(xué)專家，幫助我們將與標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語同義的常用術(shù)語匯總到一個庫中。使用該庫將有助于搜索相關(guān)的RWD。"——大數(shù)據(jù)參與者15
"如果我們的客戶能夠方便地使用標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)就會被采用。通過我們與醫(yī)院的合作經(jīng)驗，收集不同醫(yī)院替代標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語的術(shù)語清單，這有助于改善醫(yī)院內(nèi)部的溝通。"——醫(yī)院信息系統(tǒng)供應(yīng)商參與者4
減少術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)的使用負(fù)擔(dān)
研究結(jié)果表明，醫(yī)院參與者表示，通過使用自動的術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化方法，可以提高數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)使用的效率。醫(yī)院參與者表達(dá)了在記錄階段前后自動標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語的各種方法。在記錄階段之前，醫(yī)院參與者建議，術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)可以在使用前與更熟悉的術(shù)語預(yù)先協(xié)調(diào)。在記錄階段之后，術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)可以通過自然語言處理算法進(jìn)行后期協(xié)調(diào)，該算法可以將本地術(shù)語與標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語相匹配。
"為了便于在醫(yī)療記錄期間使用標(biāo)準(zhǔn)，我們可能會建議在記錄之前使用更熟悉的術(shù)語來顯示術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)。"——醫(yī)院參與者9
"醫(yī)生不熟悉不同的標(biāo)準(zhǔn)。我們通常會與能夠使用更好技術(shù)（如術(shù)語匹配）的公司合作，以幫助我們在記錄后標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)。"——醫(yī)院參與者13
使用臨床數(shù)據(jù)模型提高數(shù)據(jù)庫的適用性
研究結(jié)果表明，醫(yī)院系統(tǒng)和大數(shù)據(jù)參與者認(rèn)為使用數(shù)據(jù)模型標(biāo)準(zhǔn)來組織RWD，可以提高RWD對不同臨床研究問題或臨床服務(wù)項目的適用性。醫(yī)院系統(tǒng)參與者表示，使用HL7 RIM數(shù)據(jù)模型可以促進(jìn)RWD在不同服務(wù)項目中（包括臨床決策支持服務(wù)）的適用性。大數(shù)據(jù)參與者建議使用OHDSI數(shù)據(jù)模型來組織他們的數(shù)據(jù)，以便重復(fù)使用數(shù)據(jù)來回答不同的研究問題。此外，他們建議，不同疾病領(lǐng)域的研究可能需要進(jìn)一步擴展模型，分析這些模型未能捕獲特定類型數(shù)據(jù)的地方。
"學(xué)習(xí)華為和阿里巴巴組織服務(wù)的方法，我們開始應(yīng)用HL7 RIM模型來構(gòu)建一個中間層，不同醫(yī)院系統(tǒng)可以在其中創(chuàng)建他們的服務(wù)。最終，我們希望使用它來支持臨床決策支持系統(tǒng)。"——醫(yī)院信息系統(tǒng)供應(yīng)商參與者1
"當(dāng)參與更多的臨床研究時，我們發(fā)現(xiàn)使用數(shù)據(jù)模型，如OHDSI數(shù)據(jù)模型，可以幫助組織數(shù)據(jù)以回答多個研究問題。然而，我們可能需要通過分析模式和贊助商研究病例報告表之間的差距來擴展數(shù)據(jù)模型。"——大數(shù)據(jù)參與者5
提高源數(shù)據(jù)的可追溯性
調(diào)查結(jié)果顯示，監(jiān)管部門和醫(yī)療產(chǎn)品參與者建議改進(jìn)源數(shù)據(jù)的可追溯性，以提高數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化過程的透明度。監(jiān)管部門建議，涉及RWD的臨床研究應(yīng)遵循藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（Good ，GCP）原則，該原則要求研究數(shù)據(jù)可追溯到其源數(shù)據(jù)。此外，建議使用傳統(tǒng)臨床試驗中的管理流程提高研究數(shù)據(jù)的可靠性。醫(yī)療產(chǎn)品公司的參與者建議在審核源數(shù)據(jù)時使用能符合監(jiān)管期望的方法。
"在臨床研究中使用RWD時，同樣應(yīng)遵守GCP原則。可能需要應(yīng)用臨床試驗工作流程的各個方面，以提高對RWD收集質(zhì)量的信心。"——監(jiān)管機構(gòu)參與者2
"我們一直在尋找能滿足監(jiān)管部門要求的電子源數(shù)據(jù)（）/公司，輔助我們?yōu)榕R床研究收集可靠的源數(shù)據(jù)以及審核數(shù)據(jù)的質(zhì)量。"——醫(yī)療產(chǎn)品參與者7
討論
臨床研究中RWD標(biāo)準(zhǔn)化的障礙和建議是本定性研究的核心研究問題。通過建構(gòu)主義扎根理論的方法，研究發(fā)現(xiàn)了3個主要障礙和4個主要建議。這些障礙包括現(xiàn)有術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)缺乏臨床適用性，現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫缺乏通用數(shù)據(jù)元素，以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化過程缺乏透明度。建議包括通過收集通用術(shù)語來擴大術(shù)語的覆蓋范圍，減少術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)使用的負(fù)擔(dān)，提高使用臨床數(shù)據(jù)模型的數(shù)據(jù)庫的適用性，以及提高對源數(shù)據(jù)的可追溯性以提高透明度。本研究使用扎根理論解決臨床研究中RWD標(biāo)準(zhǔn)化的障礙。使用扎根理論的方法是為了找到研究問題的障礙和建議，以將發(fā)現(xiàn)的建議應(yīng)用于類似利益相關(guān)者在我國可能面臨的障礙。
本研究確定的第一個障礙是現(xiàn)行術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)缺乏臨床適用性。目前的術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)不符合中國醫(yī)生常用的表達(dá)方式，使用起來可能會很麻煩。因此，重要的是促進(jìn)通用術(shù)語的收集，并減少使用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)的負(fù)擔(dān)。在國際上，許多國家通過使用-CT作為臨床應(yīng)用中的術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)來解決這個問題32。中國電子病歷標(biāo)準(zhǔn)只有強調(diào)數(shù)據(jù)元素的標(biāo)準(zhǔn)化，對術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)建關(guān)注有限，妨礙了有意義的信息交流20。因此，有研究人員認(rèn)為，在國內(nèi)EMR中實施本地化的-CT術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)有助于術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)在臨床中的適用性33。然而，如果沒有收集標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語在國內(nèi)的同義詞標(biāo)準(zhǔn)表達(dá)方式中類型不匹配，之前的-CT翻譯是不夠的，因為醫(yī)生還是不會以標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語作為常規(guī)的表達(dá)方式34。相比之下，我國建立的各個術(shù)語集，能夠覆蓋EMR中74.8%的常用術(shù)語35。因此，收集當(dāng)?shù)匦g(shù)語的建議對于提高當(dāng)前術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)的臨床適用性尤為重要。
關(guān)于現(xiàn)有術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)的臨床適用性的另一個問題是使用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)的負(fù)擔(dān)。一項EHR數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)（如編碼系統(tǒng)）對臨床效率影響的文獻(xiàn)綜述發(fā)現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果，因為有些研究表明結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)使臨床工作過程更容易，而其他研究表明編碼和輸入結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)的速度較慢36。該研究進(jìn)一步解釋這可能是由于對編碼系統(tǒng)不熟悉導(dǎo)致的阻礙。本研究的參與者建議利用前期協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)和后期協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)的方法來使用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)，而不依賴臨床醫(yī)生對術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)的熟悉程度。前期協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)是一種將編碼系統(tǒng)約束并映射到現(xiàn)有本地術(shù)語列表的策略，允許在不熟悉外部編碼系統(tǒng)的情況下使用本地術(shù)語列表。在中國香港地區(qū)，將該地區(qū)的臨床術(shù)語表（HKCTT）與國際術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)的前期綁定應(yīng)用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)時，發(fā)現(xiàn)不會影響常規(guī)臨床工作的效率37。后期協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)的重點是通過使用自然語言處理算法從自由文本中提取術(shù)語，并將其與編碼系統(tǒng)匹配。最近NLP方面的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)提取中文臨床自由文本中的術(shù)語并將其與-CT匹配，可以達(dá)到90%的準(zhǔn)確率38。這些方法在各自研究中的成功證明了在不影響正常臨床工作流程的情況下提高術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)使用效率的能力。
第二個障礙是現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中缺少通用數(shù)據(jù)元素。數(shù)據(jù)庫缺乏通用性，即使在標(biāo)準(zhǔn)化之后，也會導(dǎo)致RWD的使用受到限制，因為數(shù)據(jù)庫只解決特定的問題。因此，臨床數(shù)據(jù)模型的使用可以通過以一致且與研究數(shù)據(jù)模塊相關(guān)的方式組織RWD來提高數(shù)據(jù)庫的通用性，從而能夠回答多個研究問題。2008年在美國首次發(fā)現(xiàn)了同樣的問題，當(dāng)時面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)是在觀測性醫(yī)療結(jié)果合作組織（OMOP）研究網(wǎng)絡(luò)的多個數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)中需要檢測10種藥物類別的安全性結(jié)果。因此開發(fā)了通用數(shù)據(jù)模型（CDM），該網(wǎng)絡(luò)中的每個數(shù)據(jù)庫轉(zhuǎn)化成該模型，從而能夠有效地應(yīng)用在多個臨床研究問題上39,40。2021年HL7和OHDSI（先前OMOP）共同宣布創(chuàng)建了一個通用數(shù)據(jù)模型，該模型集成了與EHR通用的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，以更好地將EHR數(shù)據(jù)組織到臨床研究數(shù)據(jù)模型中41。盡管我國政府并未推動公共數(shù)據(jù)模型的使用，但大數(shù)據(jù)公司和其他研究機構(gòu)的使用明顯增加。我國的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，即使研究了相同的臨床問題，隊列研究在變量定義和數(shù)據(jù)收集方面的異質(zhì)性阻礙了臨床研究數(shù)據(jù)的整合和共享，因此推動了研究團(tuán)隊審查合適的國際通用數(shù)據(jù)模型42。OMOP通用數(shù)據(jù)模型在國內(nèi)的應(yīng)用也迅速擴展，從在一家醫(yī)院首次應(yīng)用在慢性病研究中擴大到多家醫(yī)院應(yīng)用于解答新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的治療問題43,44。除了應(yīng)用通用數(shù)據(jù)模型外，韓國也正在進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究，并開發(fā)工具，將HL7 CDA等相關(guān)國內(nèi)RWD標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為OHDSI CDM通用數(shù)據(jù)模型45,46。
最后一個障礙是現(xiàn)有數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化過程缺乏透明度。在數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化過程中，缺乏良好且易于理解的記錄方法，影響臨床研究數(shù)據(jù)的可靠性。因此，提高源數(shù)據(jù)的可追溯性有助于評估標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)的質(zhì)量，提高過程的透明度，并滿足監(jiān)管要求。盡管監(jiān)管機構(gòu)對源數(shù)據(jù)可追溯性提出要求，但它仍然還是美國FDA在審查提交數(shù)據(jù)時七大問題之一47。為解決該問題，美國FDA在一些指南中提倡使用電子源數(shù)據(jù)（），包括EHR，以增強研究數(shù)據(jù)的可追溯性，減少轉(zhuǎn)錄錯誤12,13。臨床數(shù)據(jù)管理學(xué)會（ Data ）已經(jīng)對的實施進(jìn)行了研究，以滿足有關(guān)數(shù)據(jù)完整性原則的監(jiān)管期望48，并強調(diào)GCP的ALCOA原則，包括源數(shù)據(jù)聲明、標(biāo)準(zhǔn)使用、數(shù)據(jù)實時捕獲和自動數(shù)據(jù)質(zhì)量檢查。另外， 倡議發(fā)現(xiàn)還未被廣泛地采用，其主要原因包括EHR和EDC系統(tǒng)缺乏標(biāo)準(zhǔn)使用和系統(tǒng)之間的互操作性49。在中國，研究人員強調(diào)需要通過源數(shù)據(jù)共享和統(tǒng)計分析協(xié)議發(fā)布來提高數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化過程的透明度50。此外，NMPA還大力提倡源數(shù)據(jù)驗證，即檢查數(shù)據(jù)庫中記錄的數(shù)據(jù)與源數(shù)據(jù)之間的一致性，其中源數(shù)據(jù)與研究數(shù)據(jù)的極端偏差可能會導(dǎo)致法律后果51。為了解決這些問題，研究建議開發(fā)和利用一個獨立的平臺，用于傳輸和存儲研究源數(shù)據(jù)，以保護(hù)數(shù)據(jù)完整性并提高透明度。使用從博鰲樂城精密激光系統(tǒng)真實世界研究中收集的RWD驗證了此類平臺的開發(fā)和使用，并顯示了其在保護(hù)數(shù)據(jù)完整性的同時高效轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的能力52,53。2021年國家衛(wèi)生健康委再次強調(diào)了醫(yī)療機構(gòu)開展臨床研究工作時使用科研源數(shù)據(jù)管理平臺的必要性54。
本研究的優(yōu)勢在于選擇了多方利益相關(guān)者，能夠更好地代表研究問題中涉及的多方機構(gòu)。本研究存在一定局限性，參與者包括被選中代表不同利益相關(guān)者角色視角的特定機構(gòu)，未被選中的公司可能會有不同的觀點，這可能會導(dǎo)致選擇偏倚。為了減少選擇偏倚，本研究采用了分層目的抽樣法，并根據(jù)信息飽和原則進(jìn)行招募。此外，盡管采訪者在進(jìn)行定性研究方面有經(jīng)驗和接受過培訓(xùn)，作者的文化背景和經(jīng)驗可能會影響對數(shù)據(jù)的解釋。
結(jié)論
本項研究發(fā)現(xiàn)了RWD應(yīng)用于臨床研究的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化方面的障礙，包括現(xiàn)有術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)缺乏臨床適用性，現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫缺乏通用數(shù)據(jù)元素，以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化過程缺乏透明度。收集常用術(shù)語來擴大術(shù)語的覆蓋范圍，減少術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)使用的負(fù)擔(dān)，提高使用臨床數(shù)據(jù)模型的數(shù)據(jù)庫的適用性，以及提高對源數(shù)據(jù)的可追溯性以提高透明度可能是解決當(dāng)前問題的可行建議。研究結(jié)果可用于促進(jìn)臨床研究中RWD數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化方法的開發(fā)。此外，本研究結(jié)果可以指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)的使用，支持方法的實施，并促進(jìn)真實世界證據(jù)的發(fā)展。未來，我們的目標(biāo)是利用研究中的建議，在中國開發(fā)和評估工具，使RWD標(biāo)準(zhǔn)化，以高效、可靠地進(jìn)行臨床研究。其次，我們旨在利用研究發(fā)現(xiàn)改善相關(guān)利益相關(guān)者群體之間的溝通，并利用他們的合作意見改進(jìn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的制訂，以促進(jìn)臨床研究RWD的標(biāo)準(zhǔn)化實施。
BMJ Open 2022;12: doi:10.1136/?2021?
（中文翻譯僅供參考，所有內(nèi)容請以英文原文為準(zhǔn)）
